大孔吸附树脂分离纯化技术要求

国家药品监督  管理局司文件

药管注[2000]56 号

关于下发“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的

技术要求(暂行)”的通知

自治区、直辖市药品监督管理局或卫生厅(局)、医药管理部

近年来,大孔吸附树脂应用于处理中药提取液的情况增多,但其吸附纯化评价标准和安全性问题尚有争议。为此,我司于1999 年9 月18—20 日在南京召开了“大孔吸附树脂专题研讨会”。参加会议的有:国家中医药管理局,国家药典委员会,国家中药品种保护审评委员会,国家药品监督管理局药品审评中心,科技部生命科技发展中心及树脂生产单位,应用研究单位,使用单位,部分省药品监督管理部门和有关专家。会议听取了树脂生产厂、应用研究单位的情况介绍,分析了大孔吸附树脂用于处理中药提取液的情况,针对中药新药在工艺中使用大孔树脂问题,讨论了有关技术要求,并制定了“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”(暂行),现下发各地参照执行。请转知有关单位在执行中不断总结经验,以便今后进一步完善和修订。

附件:大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求(暂行)

国家药品监督管理局药品注册司(章)

二OOO 年二月十七日

附件:

大孔吸附树脂分离纯化中药提取液

的技术要求(暂行)

为使树脂分离纯化中药提取液这一技术在理论与实践上不断完善与规范,以确保产品的

安全性与有效性,特制定本技术要求。

l.中药用大孔吸附树脂的技术要求

由树脂提供方制订并向应用方提供。技术要求内容包括:

1.1 规格标准标准内容应包括:名称、牌(型)号、结构(包括交联剂)、外观、极性;粒径范围、含水量、湿密度(真密度、视密度)、干密度(表观密度、骨架密度)、比表面、平均孔径、孔隙率、孔容等物理参数;未聚合单体、交联剂、致孔剂等添加剂残留量限度等参数;用途及相关标准文号等。

1.2 使用说明书说明书内容应包括:树脂性能简介、主要添加剂种类与名称;未聚合单体,交联体、主要添加剂是否残留及残留量控制方法与限量检查方法;树脂安全性动物试验资料,或其它能证明其安全性的试验资料;使用注意事项及可能出现异常情况的处理方法;树脂有效使用期的参考值;生产厂家及生产许可证等合法证件。

2.大孔吸附树脂用于中药分离纯化工艺的技术要求

根据树脂分离纯化工序,提出各步技术要求如下:

2.1 采用依据应在中医药理论指导下,提供采用树脂分离纯化并证明其效果的研究资料和数据。若:采用组合树脂,则应说明组合树脂种类与组合方式,并提供足以说明采用组合树脂必要性的试验数据。中药注射剂采用树脂吸附作为纯化、精制方法时更应慎重,应提供足以保证用药安全的试验资料。

2.2 大孔吸附树脂的前(预)处理新购树脂应按上述“中药用大孔吸附树脂的技术要求”进行验收。使用前应进行前(预)处理,应提供前处理的具体方法与目的,建立处理合格与否的检测方法与评价指标。经前(预)处理合格的树脂方可使用。

2,3 药液的上柱吸附分离上柱吸附时,应提供预算树脂用量与可上柱药液量的依据;应建立树脂吸附达饱和的终点判定方法,防止复方成分泄露;药液上柱前应经滤过,以免污染堵塞树脂;应充分考虑影响吸附纯化的诸多因素。提供适宜的上柱工艺条件。洗脱分离时,应提供洗脱分离工艺的方法与目的,筛选最佳洗脱溶剂并确定用量;中药成分复杂,应证明选定的洗脱溶剂的洗脱效果,避免同类化合物不同结构物质的漏洗。

2.4 大孔吸附树脂的再生应提供树脂何时需再生的研究资料,提供再生工艺的方法与目的,建立评价再生树脂是否符合要求的指标与方法,说明树脂经多次反复再生后其纯化效果的一致性。再生符合要求后方能进行下一轮纯化分离。

3.凡是用树脂分离纯化的中药新药,应按照上述技术要求提供详细研究资料,附于申报项目5“制备工艺及其研究资料”后。

大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会会议纪要

时间:2000年11月28日
地点:北京好苑建国酒店
主持人(略)
参加人员(略)
  2000年11月28日,国家药品审评中心组织召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”。有关专家就大孔吸附树脂的规格标准、残留物限量、安全性、前处理及再生合格的评价标准等问题进行了充分的讨论,提出许多建设性的意见与建议。现归纳如下:
  一、中药用大孔吸附树脂的技术要求
    1.规格标准:标准内容应包括“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求(暂行)”所要求的内容,并增加重金属含量检查。苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂订为:苯(<2ppm)、甲苯(<890ppm)、二甲苯(<2170ppm)、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类(二乙烯基)及树脂残留物总量检查;其限量不能高于国家标准或国际通用标准。关于树脂残留物总量检查,建议可参照美联邦条例3卷21条(98年修订)有关交换树脂残留有机物的限量规定及检测方法。若采用其它类型的大孔吸附树脂,或在树脂生产过程中应用了其它可能有安全性问题的致孔剂等添加剂,则应对相应基团或添加剂进行检查,并制订合理的限量标准。建议在规格项中列入所用型号大孔树脂的结构式,以明确其骨架上是否有其他基团。
    2.使用说明书:使用说明书应提供规格标准中所要求检查的树脂残留物的检查方法及控制其限量的方法。说明书中应就树脂的安全性提供相关说明。
  二、大孔吸附树脂用于中药分离纯化工艺的技术要求
    1.采用依据:应明确纯化目的,充分说明采用树脂纯化的必要性及合理性。应提供采用大孔树脂纯化药物的安全性及有效性研究资料。对已使用的同牌号苯乙烯型大孔吸附树脂,可免做动物安全性实验,但需根据树脂残留物可能产生的毒性反应,在新药的毒理学实验中适当延长观察周期,增加观察项目,如考察对神经系统、骨髓等的影响。对从未做过动物安全性试验,第一次用于新药申报的大孔树脂,应以定型产品进行动物安全性实验,提供安全性研究资料,以说明应用该树脂的安全性。中药注射剂采用大孔树脂纯化应慎重,需提供充足的依据,确保经树脂纯化药物的安全性和有效性。注射剂纯化用大孔树脂,应选用同类树脂中有机残留物量最低者,或采用注射剂专用树脂。
  用大孔树脂纯化技术制备的药物,应建立成品中树脂残留物及裂解产物的检测方法,制订合理的限量(二类以上新药可仅控制原料),并列入质量标准正文。中药复方采用大孔树脂纯化者,应对树脂纯化前后的药物按新药药效学研究要求进行对比研究,以充分保证上柱前与洗脱后药物的“等效性”。
    2.大孔吸附树脂的前(预)处理:应建立大孔吸附树脂前处理的合理方法及合格标准,前处理应能将树脂残留物控制在安全范围内。树脂投入使用前应按前处理合格树脂的有关标准进行验收,残留物量及吸附性能等指标符合要求后方可使用。
    3.药液的上柱吸附分离:上柱、吸附、洗脱为大孔树脂纯化的主要步骤,建议以比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等为指标,考察树脂纯化各步骤对有效成分的影响,防止有效成分的泄漏或漏洗。应提供树脂用量、上柱及洗脱流速、洗脱剂种类及用量确定的依据,建立树脂吸附泄漏点及洗脱终点的判定方法。对于中药复方应尽可能考察树脂对每味药中有效成分(或指标成分)含量的影响,考察树脂对相关成分的吸附选择性,以保证纯化工艺的有效性和稳定性。应提供树脂纯化的具体工艺参数(如:树脂柱的径高比;吸附温度;药液浓度;药液的pH等)
    4.大孔吸附树脂的再生:树脂的再生工艺应能保证再生后树脂性能的相对稳定。建议以有效成分的比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等为评价指标,考察再生树脂的性能,并制订树脂再生合格的标准,以保证树脂纯化工艺的稳定性。对树脂的再生工艺研究,还需考察再生次数对树脂吸附性能的影响,积累数据,为树脂使用期限的确定提供依据。一般情况下,纯化同一种药物的大孔树脂,当其吸附量下降30%以上时,则应视为不宜再用。

关于“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”的补充说明
  2000年11月28日,国家药品审评中心组织召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”。有关专家就大孔吸附树脂的有关问题进行了充分的讨论,对原“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”进行了补充完善,现归纳如下:
    1.非苯乙烯骨架型大孔吸附树脂应增加安全性动物试验。
    2.应建立大孔吸附树脂前处理的合理方法及合格标准,前处理应能将树脂残留物控制在安全范围内。
    3.上柱、吸附、洗脱为大孔吸附树脂纯化的主要步骤,建议用比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等参数来评价纯化效果。防止有效成分的泄漏和漏洗。
    4.一般情况下,纯化同一种药物的大孔树脂,当其吸附量下降30%以上时,则应视为不宜再用。 
    5.大孔吸附树脂纯化复方时,应充分说明采用大孔吸附树脂纯化的必要性与方法的合理性,除尽可能用每味药中有效成分(或指标成分)的含量为指标评价其合理性外,还应进行药效学对比试验(以有效部位和有效成分投料的新药用有效成分为指标即可),以确保上柱前后药物的“等效性”。
    6.应在成品中建立树脂残留物或裂解物的检测方法,制订合理的限量(二类以上新药可仅控制原料),并列入质量标准正文。若为苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂定为:苯(<2ppm)、甲苯(<890ppm)、二甲苯(<2170ppm)、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类(二乙稀基)及其它可能因树脂引入的有机残留物等,其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂,或采用其它类型的制孔剂等添加剂,则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。

浅谈中药新药纯化工艺的指标选择――对有关问题的回复

  最近,重庆华邦制药股份有限公司通过药审中心网站的信息反馈栏中咨询关于中药新药纯化工艺考察指标的选择问题,引起我们的关注。由于该问题具有一定共性,故在此公开回答,谈一些我们的想法,仅供研制单位参考。

  纯化工艺研究是中药新药研究中的重要组成部分。由于中药所含成分比较复杂,有单一新化合物、有效部位、复方制剂等多种情况,且其相关基础研究背景各不相同,所以,中药纯化工艺的选择需要视具体情况而定,难以一概而论。纯化工艺之所以称之为“纯化”,其目的在于尽可能保留新药中的有效成分,同时尽可能多地去除杂质,使得新药在保证安全、有效、质量可控的前提下,能够尽可能富集有效成分,便于发挥疗效,便于制剂,便于携带和使用。

  中药新药的类型不同,纯化工艺考察指标选择所遵循的原则也不尽相同。对于有效成分、有效部位新药,以及主要有效成分非常明确的复方制剂,可以用有效成分在纯化前后量的改变为指标,根据新药中有效成分及杂质的理化性质,合理选择分离与纯化的方法。随着有效成分以及有效部位新药研究的增加,许多分离纯化手段都在中药新药的研究中得到应用。常见的纯化方法有:醇沉、酸碱处理、絮凝、超滤、有机溶剂萃取、柱层析(硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶、大孔树脂)等。但是,有些有效部位新药的基础研究较薄弱,虽然提取物中可测成分的总量达到50%以上,但其所含真正的有效成分或有效部位却不明确,甚至不能排除其药效仅来自含量较低的被视为“杂质”成分的可能。在这种情况下,以所谓“有效部位”的量作为纯化工艺选择的指标,显然是不合适的。

  对于复方制剂而言,大多数情况下,其所含有效成分不够明确,采用化学成分量的改变作为纯化工艺的选择指标有一定困难,此时,灵敏、特异的药效指标是比较好的选择。药效指标的选择需要注意,所选指标应与所研究对象的适应症、功能主治相适应。在没有合适的药效学指标,而复方中某一有效成分明确并可以定量测定时,也可用该成分量的改变为指标。选用与新药的适应症相关的有效成分为指标,需要有文献或研究资料作为依据。一般情况下,化学成分指标相对于药效学指标来说,其灵敏度要高一些,但难以全面反映复方中有效成分保留的总体状况。在没有合适的药效指标,同时复方中有效成分因种种原因难以定量测定时,也可考虑采用与有效成分理化性质相近的指标成分的量为指标。需要注意的是,在有效成分不明确时,对提取物进行盲目纯化是不可取的。不考虑具体新药的适应症,仅以某一已知可测成分作为纯化工艺的优选指标,可能使所选择的所谓“最佳”纯化工艺事实上偏离了新药的功能主治,导致真正有效成分的丧失。如绿原酸具有抗菌消炎、抗氧化作用,在金银花、菊花、茵陈、杜仲、山楂、旋覆花、小蓟等药材均含有一定量的绿原酸,此外,绿原酸还广泛存在于苹果、桃子、大豆、红薯、黄瓜等食品中。若不考虑复方的功能主治,对于不同功能主治的复方制剂均采用绿原酸为纯化工艺考察的指标,就有可能造成真正有效成分的丧失。再如以人参为君药的扶正复方,一般可考虑将人参皂苷及人参多糖都作为有效成分提取,不轻易采用醇沉除杂工艺,否则有可能影响药效。

  中药新药纯化工艺考察指标的选择,应以充分考察该方法对新药的安全性、有效性的影响为目的,具体考察指标应视具体情况确定。有时需要采用药效指标与有效成分指标相结合的方法,有时则需要采用多种有效成分为考察指标。如采用大孔吸附树脂纯化复方时,需要明确该复方的有效成分,了解大孔吸附树脂对复方中有效成分的影响,说明纯化的必要性与方法的合理性,除尽可能用每味药中有效成分(或指标成分)的含量为指标评价其合理性外,还应进行药效学对比试验,以确保上柱前后药物的“等效性”。如某中药复方用苯乙烯型大孔树脂纯化时,考察了上柱前后药液中有效成分的变化情况,结果表明:芍药苷、橙皮苷保留90%以上,甘草酸保留50%左右,柴胡皂苷保留60%左右。由于大孔树脂对化学成分的吸附具一定的选择性,同一型号树脂难以同时兼顾复方中多种不同性质的成分,故复方纯化采用树脂纯化应慎重。

新药的研究本身是一种研究行为,纯化工艺的选择应建立在保证新药的安全性和有效性的基础之上。作为新药研究单位,在确定纯化工艺前应进行相关研究,包括相关文献的分析归纳,以及该纯化工艺对新药安全性和有效性的影响试验等。若提供的研究资料能够充分说明纯化工艺的合理性,无论是以化学成分为指标还是以药效试验结果为指标,都可以说明问题。此外,可能还有其他方法,如采用体外生物活性检测指标等。中药新药申报情况的多样性以及中药复方所含成分的复杂性,决定了中药新药的纯化工艺考察指标的选择只能是:具体问题,具体分析。只要选用科学合理的指标,充分证明纯化工艺的合理性,该纯化工艺选择指标的确定就可认为是符合要求的。

再谈大孔树脂

药审中心20030729

  6月19日药审中心进行了首次在线咨询。在咨询中多次问到有关大孔树脂的问题。主要问题是:

 1. 应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取液有一个技术要求—–需要提供树脂规格标准,使用说明,采用依据,处理方法等等详细研究资料。用离子交换树脂制备注册分类中药有效部分是否也要按“技术要求”提供树脂的研究?

 2.请问大孔树脂残留物限量有无法定标准?

  自《大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求(暂行)》实施以来,许多新药研究应用了大孔树脂,为大孔树脂的进一步研究应用积累了经验。在此谈谈我们对上述问题的看法。
  应用大孔吸附树脂分离纯化中药应按照有关技术要求进行。至于采用其他的技术手段或分离纯化介质等来分离纯化中药,也应该提供相应资料和有关技术参数确定的研究资料,以充分说明所采用的工艺和所确定的参数的科学性、可行性、稳定性,以及说明经过该分离纯化介质处理后的产品的安全可靠。
  大孔树脂技术是用于中药分离纯化的一项新技术,对此,中心曾多次组织有关专家召开过有关专题讨论会,而且国家药品监督管理局曾于2000年2月17日以药管注[2000]56号文下发了《大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求(暂行)》,在进行大孔树脂的有关应用研究时可参照此文件以及药品研究的实际情况进行。除应进行相关工艺的研究外,还要求提供有关残留物的检测资料,并制定限量。若为苯乙烯骨架型大孔树脂残留物检查项目为苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类(二乙烯基)及其他可能因树脂引入的有机残留物等,其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂,或采用其它类型的致孔剂等添加剂,则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。对残留物的限量要求,一般而言应根据研究的实际和有关国家标准或国际通用标准制定,以保证产品的安全、可控。常见的情况是:按照正常的规程进行处理后,其残留物一般很低或检测不到的实际,现有较多产品将苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类(二乙烯基)等残留物的限度定为苯小于2ppm、其他小于20ppm。但是,应用大孔树脂的药品的安全性也同其他药品一样,在上市前应根据临床前和临床安全性研究的情况综合评价,上市后也应继续追踪与安全性有关的信息。还要考虑给要途径等因素

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