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吸附树脂的FDA标准

尽管吸附树脂很早就应用到医药工业中, 但直到1980 年代美国FDA 才对其要求有相关的规定。当前, 欧洲及美国、日本等国对吸附树脂没有统一的标准。美国FDA 对吸附树脂(指苯乙烯类) 制备和使用过程的主要标准(21CFR173. 65, 21CFR177.2710) 。据此, 三菱化成新开发了药用级吸附树脂SEPABEADS SP70, 使用高纯度的二乙烯苯,罗门哈斯开发了药用级树脂Amberlite XAD系列(XAD16,XAD1600等).
  日本完全参照FDA 对药用级吸附树脂所制定的标准, 仅对二乙烯苯原材料的纯度、泄漏含量和不挥发性有机物含量进行严格控制, 而对其它类型的吸附树脂没有制定相应的指标。
我国对药用级吸附树脂的质量标准也提出了要求。当前我国树脂厂大都采用含量在50%~60% 的二乙烯苯, 这与FDA 规定的原材料标准有一定的差距, 所以要生产合格的药用级吸附树脂首先要从原材料入手。国产树脂出厂前的后处理都比较简易,残留的杂质含量较高。因此在实际药物生产过程中对国产吸附树脂的残留物应制定相应的指标, 并由生产厂家提供一些通用的技术指标, 如二乙烯苯泄漏含量、微生物(细菌) 含量, 以保证树脂的安全使用。
FDA 除了对药用级吸附树脂的标准有要求以外, 更注重对生产过程的监控和最终产品的质量控制。
FDA 对苯乙烯类树脂的规定
参数标准
二乙烯苯> 79%
苯乙烯15%~20%
非共聚物< 4%
使用温度< 79. 4°C
二乙烯苯泄漏含量1) <  50ppb
不挥发性有机残留物2) < 1%
据我知道聚苯乙烯类大孔树脂在醋酸丁酯中溶胀得最大。
聚苯乙烯类大孔树脂的使用从理论上讲,我们只要把好上样量和树脂用量的比例这个关。但实际使用讲要掌握一个合适的径高比,才能起到事半功倍之效果。
径高比最好控制在1/2~1/3,我的理由是,如此比例有利于柱床体积的变化,能够及时释放树脂所产生的膨胀力,减少树脂由于挤压变形而发生粘连甚至破碎(一般细长的不锈钢柱是不会被胀破,但树脂变形或破碎会很严重)。径高比小一些且有利于柱内气泡的释放,可以减少气泡造成的空穴。径高比小也会引起一些麻烦,比如上样较难做到均匀,但这些都是能够通过适当调整操作加以解决的。
大孔吸附树脂在中药质量分析研究中的应用
如何应用大孔吸附树脂制备中药供试液
如何应用这项技术,关键在于正确选择吸附树脂型号和解吸用乙醇浓度(洗脱剂)。下面围绕吸附和解吸两个环节作简要介绍。
(一)吸附树脂种类选择。黄酮苷、蒽醌苷、木脂素苷、香豆素可选用合成原料中加有甲基丙烯酸甲酯或丙烯氰的树脂如D201、D301、HPD600、NKA-9;环烯醚萜苷选用D301、HPD600、NKA-9等;皂苷、生物碱选用弱极性和极性树脂如D201、D301、HPD300、HPD600、AB-8、NKA-9等;脂溶性成分甾体类、二萜和三萜类、黄酮、木脂素、香豆素、生物碱选用非极性和弱极性的树脂如D101、AB-8、HPD100。
一般可选择φ12mm*200—300mm左右的玻璃层析柱。上柱时药液可以0、5—1ml/min的流速经过树脂柱。为防止吸附不充分,也可将流出液再经过一次柱子。上柱水溶液的PH值应有利于被分离成分保持分子型即可。柱内树脂的径高比可采用1:7—1:15较合适。
(二)解吸(洗脱剂)溶媒的选择。解吸溶媒一般都选用不同浓度的乙醇。样品流经大孔吸附树脂柱后,用水洗至流出液颜色近无色或颜色不再变淡时,用浓度递增的乙醇洗脱,洗脱液用HPLC法或薄层色谱法依次检查,制备用于定量分析的供试液以HPLC检测较准确。将未检出所需成分的乙醇洗脱液除去,从洗脱液中开始出现该成分时开始收集,洗脱液直接流入容量瓶中,至流出液中检不出该成分时停止收到集。用此法主要可以确定乙醇洗脱浓度。相对固定洗脱液的流速,还可确定洗脱容量。
(三)洗脱起始点和终点判断。在筛选乙醇洗脱液浓度时,应注意洗脱液的颜色和柱子内色谱带的变化情况。一般来说,洗脱液颜色在乙醇浓度变化时都会有一次从淡至深,再从深至淡的明显变化(无色的对照品和提取液颜色特别淡的则没有或不明显),结合薄层色谱或HPLC检查,操作者都能根据洗脱液的颜色变化和柱子色谱带的移动情况判断收集洗脱液的起点和终点。
适合某一成分的吸附树脂型号、乙醇洗脱剂浓度、洗脱容量确定后,在制备含有该成分的复方制剂供试液时上述参数一般不变。近年来在应用大孔吸附树脂分离中药提取液的研究方面提供了大量针对各味中药的吸附树脂型号与乙醇洗脱浓度等参数,这些参数大部分可直接应用于制备供薄层分析用的供试液,如进一步确定样品上柱量、乙醇洗脱容量后,只要回收率试验附合要求,则可应用于中药定量分析。
三、应用大孔吸附树脂制备中药供试液时应注意的问题
1、当预试验发现有的成分不能被树脂完全吸附或用乙醇洗脱一直有拖尾现象时,其原因可能为吸附树脂型号选择不正确或有些中药成分可能不适合用大孔吸附树脂吸附。
2、为进一步提高极性相近但分子结构类型不同的成分的分离度,有时还需结合应用其它树脂如聚酰胺树脂等。某一制剂含淫羊霍苷和芍药苷,可先让样品通过聚酰胺柱吸附淫羊霍苷,再让流出液经过大孔吸附树脂D101吸附芍药苷,用70%的乙醇洗脱淫羊霍苷,用30%的乙醇洗脱芍药苷,可同时制备二份纯度较高的供试液.
树脂的洗脱系统为水醇系统,回收较为困难,在用水或者稀醇洗脱时有人选用水浴蒸干的方法进行浓缩,不知这样是否可行?
一般采用旋转蒸发浓缩
最好不要有气泡,不要干.有气泡会影响成分的解吸,造成拖尾等,虽然影响不像硅胶那样严重.(个人经验.) 

请教几个问题:
1,大孔树脂上样浓度是浓点好,还是稀点好?
2,流速为1ml/min是不是太慢了,影响实验进展,好像加快点对效果影响不大,谁有这方面的经验体会可以分主享?
3,水溶解时不溶物一般怎么处理,可能含有少量要的成分,我一般是洗一洗就算了,各位大虾有什么高招? 

我前阶段也刚再生过大孔树脂。如果别人用过的大孔树脂特脏的话应先用5%左右盐酸溶液在桶里泡上三五天,然后用5%NaOH溶液也泡上几天,再上柱继续用碱冲洗,然后可以用丙酮冲洗(效果非常好),接着用醇冲,最后用自来水,蒸馏水冲,好了非常干净了,可以上水溶液了

有个问题能不能说一下,在优选树脂类型的时候到底看什么指标?是动态吸附还是吸附当量?
这里所说的“吸附当量“是否指静态吸附量?由于静态吸附实验比较简单,因此常用来进行树脂的初筛实验,而动态吸附容量可作为复筛的指标以及实际分离时上样量的参考。
我要考察某树脂对总酚酸成分的吸附容量,想采用动态吸附法,用铁氰化钾-三氯化铁显色剂指示吸附终点。但是,问题发生了——我上样后,死体积刚过显色即成阳性。又换另一型号的树脂,仍有相同的问题。请问可能是什么原因?

根据我个人的经验来看:
1。大孔树脂的吸附当量应该以动态考察数据为主,因为这与实际工艺条件吻合,静态吸附只是一个参考。
2。流速问题,我认为与吸附当量结合考察较为适宜,流速过快,会造成药液没来得及被吸附就泄露掉,而且过快,动态吸附当量会降低。流速过慢,延长工艺时间,增加成本。结合在一起考察,筛选较适宜的流速,以保证最大的吸附量。
3。药液上样后,静置30分钟平衡,应该很必要,这在工业化大生产中已经应用。

大孔树脂在抗生素分离、纯化方面也有很广泛的用途,一般来说,用水溶解,上样,先用水冲掉离子型杂质,然后选择含有有机溶剂如丙酮、乙醇、异丙醇的水溶液梯度洗脱,液相监测,所得到溶液再减压蒸掉有机溶剂,直接冻干或者再上一根大孔树脂柱进行浓缩,可以减少最后得到的溶液量,便于后处理。我认为大孔树脂柱的浓缩功能挺适用的。

回答几个问题
1,大孔树脂的度量: 大孔树脂是需要测含水量的,通过测定含水量来控制上样量与树脂的比值
2,上样的浓稀: 考察的结果是影响不大,不过以我的经验还是浓缩至一定的比重比较好,其实你可以自己设计几个比重考察一下,也许对于你的成分还有区别呢.
3, 静态吸附: 静态吸附考察比较方便快捷,但还要做解吸附的考察,只有吸附和解吸附都比较好的树脂才是实验优选的树脂
4,流速: 应考察两个流速—吸附流速和洗脱流速
5,注意上样量,切勿超载
6,优选树脂应该进行综合考察,对于树脂的型号应该考察吸附与解吸附都好的

谢谢大家。长了不少知识。

用大孔树脂分离纯化中药提取物后,树脂残留是否超标已成为该提取物能否符合药用安全性的重要指标,目前最新的政府部门关于树脂残留量的要求还是2000年大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会既要上提出的:
应在成品中建立树脂残留物或裂解物的检测方法,制订合理的限量(二类以上新药可仅控制原料),并列入质量标准正文。若为苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂定为:苯(<2ppm)、甲苯(<890ppm)、二甲苯(<2170ppm)、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类(二乙烯基)及其它可能因树脂引入的有机残留物等,其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂,或采用其它类型的制孔剂等添加剂,则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。
另今年5月1日公布的保健食品申报与审评规定(征求意见稿)一系列附件中,附件7 就是有关应用大孔吸附树脂的规定,因为中药提取物在保健食品中应用日趋广泛,而保健食品的服用量大,监管更不严格,因此是非常有必要严格控制苯族残留物的,但其中仅仅规定了苯(<2ppm)、二乙烯基苯(<20ppm)。
D—101型大孔树脂残留物的顶空进样法分析研究.pdf (91.39k) 
我要考察某树脂对总酚酸成分的吸附容量,想采用动态吸附法,用铁氰化钾-三氯化铁显色剂指示吸附终点。但是,问题发生了——我上样后,死体积刚过显色即成阳性。又换另一型号的树脂,仍有相同的问题。请问可能是什么原因?
大孔吸附树脂吸附是个平衡的过程,前面你也看了,上样后吸附不可能完全,我们常采用将初次上样后的流出液再一次上样,即反复上样的办法进行,这样能增加吸附。上样超载也是有可能的。我曾经用D101分过酚酸,效果不是特别好,尤其是指示剂的判断并不灵敏。有同学用硅胶柱分过酚酸,效果还可以。

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